Vienkartinė autologinė genų terapija etuvetidigene autotemcel (etu-cel) Wiskotto–Aldricho sindromu sergantiems žmonėms buvo susijusi su ilgalaike klinikine nauda. Apjungus dviejų klinikinių tyrimų ir išplėstinės prieigos programos duomenis, vienų ir penkerių metų bendras išgyvenamumas siekė 96 proc., o sunkių infekcijų ir vidutinio sunkumo ar sunkių kraujavimo epizodų dažnis ryškiai sumažėjo.
Reta, bet gyvybei pavojinga liga
Wiskotto–Aldricho sindromas yra su X chromosoma susijusi įgimta imuninės sistemos ir trombocitų liga, kurią sukelia WAS geno pokyčiai. Dėl sutrikusios imuninės sistemos pacientai patiria pasikartojančias infekcijas, o dėl sumažėjusio ir blogiau funkcionuojančių trombocitų skaičiaus kyla kraujavimo rizika. Taip pat galimos egzemos, autoimuninės komplikacijos ir piktybinės kraujo ligos.
Standartinis potencialiai išgydantis gydymas yra kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija iš tinkamo donoro. Tačiau tinkamas donoras randamas ne visada, o transplantacija kelia transplantato prieš šeimininką ligos ir kitų komplikacijų riziką. Autologinė genų terapija naudoja paties paciento ląsteles, todėl siekiama atkurti WAS baltymo gamybą be donoro ląstelių.
Kaip veikia etu-cel
Iš paciento paimamos kraujodaros kamieninės ir progenitorinės ląstelės. Laboratorijoje jos modifikuojamos lentivirusiniu vektoriumi, kuris į ląsteles perneša veikiančią WAS geno kopiją. Po sumažinto intensyvumo parengiamojo gydymo pacientui vieną kartą į veną suleidžiamos jo paties genetiškai pakoreguotos ląstelės. Jos turi prigyti kaulų čiulpuose ir pradėti gaminti kraujo bei imuninės sistemos ląsteles su veikiančiu WAS baltymu.
Ką parodė ilgalaikis stebėjimas
Tyrėjai sujungė pirmos–antros fazės tyrimo, kuriame dalyvavo 8 žmonės, trečios fazės tyrimo su 10 dalyvių ir išplėstinės prieigos programos su 9 dalyviais duomenis. Iš viso vertinti 27 pacientai. Gydymo metu jų amžiaus mediana buvo 2,6 metų, tačiau amžius svyravo nuo 1 iki 35 metų. Išgyvenusių dalyvių stebėjimo mediana siekė 5,7 metų, o ilgiausiai vienas pacientas stebėtas 13,3 metų.
Bendras išgyvenamumas po vienų ir penkerių metų buvo 96 proc. Sunkių infekcijų dažnis sumažėjo nuo 2,00 epizodo vienam žmogui per metus prieš gydymą iki 0,15 epizodo laikotarpiu nuo šešto iki aštuoniolikto mėnesio po terapijos. Vidutinio sunkumo ar sunkių kraujavimų dažnis sumažėjo nuo 2,00 iki 0,80 epizodo vienam žmogui per metus per pirmuosius metus po gydymo.
Dažniausias trečio ar aukštesnio laipsnio nepageidaujamas reiškinys buvo su centriniu veniniu kateteriu susijusi infekcija. Svarbu ir tai, kad stebėjimo metu nenustatyta įterptinio onkogeniškumo – reiškinio, kai vektoriaus įsiterpimas galėtų paskatinti piktybinį ląstelių augimą – požymių.
Ką rezultatai reiškia praktikoje
Duomenys rodo, kad etu-cel poveikis nėra trumpalaikis laboratorinis signalas: klinikinė nauda išliko daugelį metų. Tai ypač reikšminga pacientams, kuriems nėra tinkamo kamieninių ląstelių donoro arba transplantacijos rizika laikoma per didele. Vis dėlto gydymas sudėtingas, atliekamas specializuotuose centruose ir apima ląstelių surinkimą, genetinį modifikavimą, parengiamąjį gydymą bei ilgalaikę stebėseną.
Tyrimas nebuvo atsitiktinių imčių ir dalyvių skaičius nedidelis, kaip dažnai būna itin retų ligų tyrimuose. Todėl rezultatus reikia vertinti kartu su ligos natūralios eigos duomenimis ir kitais gydymo būdais. Taip pat svarbu toliau stebėti ilgalaikį saugumą.
Kas svarbu šeimoms
Wiskotto–Aldricho sindromą turėtų gydyti imunologijos, hematologijos ir transplantacijos patirties turinti komanda. Genų terapija nėra savarankiškai pasirenkamas ar visur prieinamas gydymas, tačiau nauji duomenys suteikia tvirtesnį pagrindą aptarti ją kaip realią alternatyvą. Konkretaus paciento tinkamumą lemia genetinė diagnozė, ligos sunkumas, ankstesnės komplikacijos, donoro galimybės ir bendra sveikatos būklė.
Kodėl penkerių metų duomenys ypač vertingi
Genų terapijų srityje svarbu ne tik ankstyvas atsakas, bet ir tai, ar pakoreguotos kamieninės ląstelės ilgainiui išlieka bei saugiai gamina funkcionuojančias kraujo ląsteles. 5,7 metų stebėjimo mediana leidžia įvertinti gerokai daugiau nei pirmųjų mėnesių atsistatymą. Išlikęs mažas sunkių infekcijų dažnis ir sumažėję kraujavimai rodo, kad biologinis poveikis virto apčiuopiama klinikine nauda.
Ilgas stebėjimas svarbus ir saugumui. Lentivirusinis vektorius integruojasi į ląstelės genetinę medžiagą, todėl teoriškai gali paveikti genus, reguliuojančius ląstelių augimą. Įterptinio onkogeniškumo požymių nenustatyta, tačiau visą gyvenimą trunkanti registrų ir specializuotų centrų stebėsena išlieka būtina.
Kokie klausimai dar lieka
Dar reikia daugiau duomenų apie poveikį skirtingo amžiaus pacientams, autoimuninių komplikacijų eigą ir palyginimą su šiuolaikine transplantacija iš gerai suderinto donoro. Prieinamumą gali riboti sudėtinga individuali ląstelių gamyba ir gydymo centro infrastruktūra. Vis dėlto retai ligai, kuriai gydymo pasirinkimas ilgą laiką priklausė nuo donoro, patvari autologinės terapijos nauda yra reikšmingas žingsnis.
Ateityje svarbu standartizuoti, kaip vertinama imuninės sistemos funkcija, kraujavimo rizika ir gyvenimo kokybė po gydymo. Tai leistų ne tik palyginti skirtingas genų terapijas, bet ir aiškiau paaiškinti šeimoms tikėtiną naudą bei nuolatinės ilgalaikės stebėsenos poreikį. Duomenys taip pat padės tikslinti, kada gydymą geriausia atlikti ir kaip saugiai parengti skirtingo amžiaus pacientus.
Šaltinis: The New England Journal of Medicine, DOI 10.1056/NEJMoa2515005.