Atezolizumabas JAV patvirtintas po trečios stadijos dMMR storosios žarnos vėžio operacijos

JAV Maisto ir vaistų administracija spalio 8 dieną patvirtino atezolizumabą kartu su fluoropirimidinu ir oksaliplatina trečios stadijos storosios žarnos vėžio pooperaciniam gydymui. Indikacija taikoma navikams, kuriuose sutrikęs DNR neatitikimų taisymas, žymimas dMMR santrumpa. Sprendimas keičia konkrečios pacientų grupės gydymo galimybes JAV, tačiau nėra bendras leidimas taip gydyti visus storosios žarnos vėžio atvejus.

Gydymas po operacijos turi atskirą tikslą

JAV Nacionalinio vėžio instituto pacientams skirtoje apžvalgoje trečia stadija siejama su išplitimu į regioninius limfmazgius, be tolimų metastazių. Po operacijos gali būti skiriamas papildomas, arba adjuvantinis, gydymas. Jo tikslas – mažinti ligos atsinaujinimo tikimybę, nors matomo naviko jau gali nebūti.

Todėl žinia apie naują pooperacinį režimą skiriasi nuo vaisto registracijos metastazavusiai ligai. Tyrime dalyvavę žmonės jau buvo operuoti. Aiškinant rezultatą svarbu žinoti, kuriame ligos etape buvo pradėtas gydymas ir su kuo jis lygintas. Vien vaisto pavadinimas šio konteksto nepaaiškina.

Ką vertino ATOMIC tyrimas

FDA aprašytame atsitiktinių imčių, atvirame ATOMIC tyrime dalyvavo 711 suaugusiųjų ir vienas vaikas. Viena grupė šešis mėnesius gavo atezolizumabą kartu su mFOLFOX6 chemoterapija, vėliau dar šešis mėnesius – vien atezolizumabą. Kita grupė gavo dvylika mFOLFOX6 ciklų. Ši schema apėmė oksaliplatiną, leukovoriną ir fluorouracilą.

Pagrindinis rezultatas buvo tyrėjų vertintas išgyvenamumas be ligos. FDA pateikia santykinį rizikos rodiklį 0,50, jo 95 procentų pasikliautinąjį intervalą 0,35–0,73 ir p reikšmę 0,0001. Mediana nė vienoje grupėje dar nebuvo pasiekta. Tai teigiamas konkrečios baigties rezultatas, tačiau ne pažadas, kad kiekvieno paciento absoliuti rizika sumažės perpus.

Santykinis rizikos rodiklis apibūdina grupių palyginimą stebėjimo metu. Jis nėra toks pat dydis kaip procentinių punktų skirtumas ar išgyventų metų prieaugis. Nepasiekta mediana taip pat nereiškia, kad liga niekam neatsinaujino. Ji reiškia, kad nustatytu stebėjimo laikotarpiu nebuvo pasiekta riba, leidžianti tą medianą apskaičiuoti. Šių sąvokų atskyrimas padeda išvengti pernelyg plačių gydymo pažadų.

Kodėl svarbios naviko savybės

dMMR nurodo DNR kopijavimo klaidų taisymo sistemos sutrikimą. Nacionalinis vėžio institutas aiškina, kad gydymo planą lemia ne tik ligos stadija, bet ir naviko bei paciento savybės. Dėl to patologinio tyrimo informacija yra sprendimo dalis. Naujoji FDA indikacija atrenka biologinę grupę, todėl jos negalima automatiškai pritaikyti navikui su normaliai veikiančiu neatitikimų taisymu.

Atezolizumabas veikia PD-L1 taikinį. Nacionalinio vėžio instituto paaiškinime aprašoma, kaip imuninės kontrolės taškų signalai gali slopinti T ląstelių atsaką į naviką. Šiuos signalus blokuojantys vaistai padeda imuninei sistemai veikti. Tačiau mechanizmo aprašymas dar nėra įrodymas, kad kiekvienam žmogui bus pasiektas toks pats klinikinis rezultatas. Tam ir reikalingas apibrėžtos pacientų grupės palyginamasis tyrimas.

Nauda vertinama kartu su saugumu

Nacionalinis vėžio institutas nurodo, kad imuninės kontrolės taškų inhibitoriai gali sukelti bėrimą, viduriavimą ir nuovargį. Retesniais atvejais imuninis uždegimas gali pažeisti įvairius organus, tarp jų plaučius, kepenis ar endokrinines liaukas. Todėl naujai atsiradę simptomai turi būti įvertinti gydančios komandos, o stebėsena yra gydymo plano dalis.

Redakciniu požiūriu pooperacinio gydymo vertinimas turi apimti ir žmogaus kasdienybę: kiek truks gydymas, kokių vizitų reikės ir kaip bus reaguojama į nepageidaujamą poveikį. Vien teigiamas pagrindinis tyrimo rodiklis neatsako į visus šiuos klausimus. Pacientui prasminga aptarti tikėtiną naudą ir riziką kartu, atsižvelgiant į jo būklę po operacijos.

FDA taip pat patvirtino atskirą poodinę atezolizumabo ir hialuronidazės formą. Jos amžiaus bei svorio ribos skiriasi nuo intraveninės formos, todėl formų negalima laikyti savaime pakeičiamomis. Dozę, vartojimo būdą ir konkretaus žmogaus tinkamumą nustato specialistai pagal galiojančią preparato informaciją.

Europos svarstymas nėra JAV registracija

EMA rugsėjo 28–spalio 1 dienų saugumo komiteto darbotvarkėje įtrauktas šios atezolizumabo indikacijos išplėtimo vertinimas. Tai rodo vykstantį reguliavimo procesą, tačiau darbotvarkė pati savaime nepatvirtina galutinio Europos Komisijos sprendimo. Naujiena apie FDA leidimą todėl neturi būti pristatoma kaip faktinis naujojo režimo kompensavimas Lietuvoje.

Konsultacijoje verta klausti, ar nustatytas būtent dMMR navikas, kokia galutinė stadija ir kokie gydymo variantai realiai prieinami. Taip pat svarbu išsiaiškinti, kurią baigtį gydymas pagerino ir kokių rezultatų dar nežinome. Gydymo pasirinkimas remiasi visa klinikine situacija, o ši naujiena suteikia pagrindą konkretesniam pokalbiui apie pooperacinę ligos kontrolę.

Vertinant registracijos naujieną svarbu atskirti tyrimo populiaciją nuo leidimo formuluotės. Šiame tyrime beveik visi dalyviai buvo suaugę, nors intraveninės formos JAV indikacija apima ir vaikus nuo dvejų metų. Todėl negalima teigti, kad vienodai didelis tiesioginių tyrimo duomenų kiekis sukauptas kiekvienai amžiaus grupei. Tą skirtumą verta aptarti konsultacijoje, ypač kai sprendžiama dėl vaiko gydymo. Platesnė registracijos formuluotė nepakeičia būtinybės įvertinti konkretaus paciento aplinkybes, ankstesnį gydymą ir gydymo tikslą. Aiškus šių ribų paaiškinimas yra informuoto sprendimo dalis. Individualią prognozę reikia vertinti atskirai nuo tyrimo grupių palyginimo.